Tata Laksana Terkini Demam Tifoid

RHH Nelwan

Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam, FKUI/RSCM-Jakarta

ABSTRAK


Demam tifoid merupakan infeksi sistemik yang disebabkan oleh Salmonella enterica serovar typhi (S. typhi). Insidens penyakit ini sering dijumpai di negara-negara Asia dan dapat ditularkan melalui makanan atau air yang terkontaminasi. Pada permulaan penyakit, biasanya tidak tampak gejala atau keluhan dan kemudian timbul gejala atau keluhan seperti demam sore hari dan serangkaian gejala infeksi umum dan pada saluran cerna. Diagnosis demam tifoid ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan tambahan dari laboratorium. Terapi untuk demam tifoid meliputi istirahat, pemberian anti-mikroba, antipiretika, serta nutrisi dan cairan yang adekuat. Salah satu anti-mikroba yang saat ini dapat diberikan secara optimal cost-effective adalah levofloxacin 500 mg 1 kali sehari selama 7 hari. Strategi pencegahan meliputi higiene perorangan,


sanitasi lingkungan, penyediaan air bersih sampai dengan penggunaan vaksin.


Kata kunci: demam tifoid, fluoroquinolone

PENDAHULUAN
Demam tifoid merupakan infeksi sistemik yang disebabkan oleh Salmonella enterica serovar typhi (S typhi).1-3 Salmonella enterica serovar paratyphi A, B, dan C juga dapat menyebabkan infeksi yang disebut demam paratifoid.3 Demam tifoid dan paratifoid termasuk ke dalam demam enterik. Pada daerah endemik, sekitar 90% dari demam enterik adalah demam tifoid.3 Demam tifoid juga masih menjadi topik yang sering diperbincangkan.4

Sejak awal abad ke 20, insidens demam tifoid menurun di USA dan Eropa dengan ketersesiaan air bersih dan sistem pembuangan yang baik yang sampai saat ini belum dimilii oleh sebagian besar negara berkembang.1 Secara keseluruhan, demam tifoid diperkirakan menyebabkan 21,6 juta kasus dengan
216.500 kematian pada tahun 2000. Insidens demam tifoid tinggi (>100 kasus per 100.000 populasi per tahun) dicatat di Asia Tengah dan Selatan, Asia Tenggara, dan kemungkinan Afrika Selatan; yang tergolong sedang (10-100 kasus per 100.000 populasi per tahun) di Asia lainnya, Afrika, Amerika Latin, dan Oceania (kecuali Australia dan Selandia Baru); serta yang termasuk rendah (<10 kasus per 100.000 populasi per tahun) di bagian dunia lainnya.1

Manusia adalah satu-satunya penjamu yang alamiah dan merupakan reservoir untuk Salmonella typhi.1 Bakteri tersebut dapat bertahan hidup selama berhari-hari di air tanah, air kolam, atau air laut dan selama berbulan-bulan
dalam telur yang sudah terkontaminasi atau tiram yang dibekukan.1 Pada daerah endemik, infeksi paling banyak terjadi pada musim kemarau atau permulaan musim hujan.1 Dosis yang infeksius adalah 103-106 organisme yang
tertelan secara oral.1,2 Infeksi dapat ditularkan melalui makanan atau air yang terkontaminasi oleh feses.1 Di Indonesia, insidens deam tifoid banyak dijumpai pada populasi yang berusia 3-19 tahun.1 Selain itu, demam tifoid di Indonesia juga berkaitan dengan rumah tangga, yaitu adanya anggota keluarga dengan riwayat terkena demam tifoid, tidak adanya sabun untuk mencuci tangan, meng-
gunakan piring yang sama untuk makan, dan tidak tersedianya tempat buang air besar dalam rumah.5
Berikut ini gambar mengenai insidens demam tifoid dan usia rata-rata pasien dari studi mengenai demam tifoid di 5 negara Asia, yang salah satunya adalah Indonesia (lihat gambar 1).6

PATOGENESIS
Patogenesis demam tifoid merupakan proses yang kompleks yang melalui beberapa tahapan.7 Setelah kuman Salmonella typhi tertelan, kuman tersebut dapat bertahan terhadap asam lambung dan masuk ke dalam tubuh melalui mukosa usus pada ileum terminalis.2 Di usus, bakteri melekat pada mikrovili, kemudian melalui barier usus yang melibatkan mekanisme membrane ruffling,
actin rearrangement, dan internalisasi dalam vakuola intraseluler.2 Kemudian Salmonella typhi menyebar ke sistem limfoid mesenterika dan masuk ke dalam pembuluh darah melalui sistem limfatik.2 Bakteremia primer terjadi pada tahap ini dan biasanya tidak didapatkan gejala dan kultur darah biasanya masih mem-
berikan hasil yang negatif.2 Periode inkubasi ini terjadi selama 7-14 hari.2,7
Bakteri dalam pembuluh darah ini akan menyebar ke seluruh tubuh dan berkolonisasi dalam organ-organ sistem retikuloendotelial, yakni di hati, limpa, dan sumsum tulang. Kuman juga dapat melakukan replikasi dalam makrofag.2 Setelah periode replikasi, kuman akan disebarkan kembali ke dalam sistem
peredaran darah dan menyebabkan bakteremia sekunder sekaligus menandai berakhirnya periode inkubasi.1,2 Bakteremia sekunder menimbulkan gejala klinis seperti demam, sakit kepala, dan nyeri abdomen.7
Bakteremia dapat menetap selama beberapa minggu bila tidak diobati dengan antibiotik.3 Pada tahapan ini, bakteri tersebar luas di hati, limpa, sumsum tulang, kandung empedu, dan Peyer’s patches di mukosa ileum terminal.3 Ulserasi pada Peyer’s patches dapat terjadi melalui proses inflamasi yang meng-akibatkan nekrosis dan iskemia.7 Komplikasi perdarahan dan perforasi usus dapat menyusul ulserasi.
Kekambuhan dapat terjadi bila kuman masih menetap dalam organ-organ sistem retikuloendotelial dan berkesempatan untuk berproliferasi kembali.3 Menetapnya Salmonella dalam tubuh manusia diistilahkan sebagai pembawa kuman atau carrier.3

GEJALA KLINIS
Setelah 7-14 hari tanpa keluhan atau gejala, dapat muncul keluhan atau gejala yang bervariasi mulai dari yang ringan dengan demam yang tidak tinggi, malaise, dan batuk kering sampai dengan gejala yang berat dengan demam yang berangsur makin tinggi setiap harinya, rasa tidak nyaman di perut, serta beraneka ragam keluhan lainnya.2

Gejala yang biasanya dijumpai adalah demam sore hari dengan serangkaian keluhan klinis, seperti anoreksia, mialgia, nyeri abdomen, dan obstipasi. Dapat disertai dengan lidah kotor, nyeri tekan perut, dan pembengkakan pada stadium lebih lanjut dari hati atau limpa atau kedua-duanya1,2 Pada anak, diare sering
dijumpai pada awal gejala yang baru, kemudian dilanjutkan dengan konstipasi.2 Konstipasi pada permulaan sering dijumpai pada orang dewasa.1 Walaupun tidak selalu konsisten, bradikardi relatif saat demam tinggi dapat dijadikan indikator demam tifoid.1,2 Pada sekitar 25% dari kasus, ruam makular atau makulo papular (rose spots) mulai terlihat pada hari ke 7-10, terutama pada orang berkulit putih, dan terlihat pada dada bagian bawah dan abdomen pada hari ke 10-15 serta menetap selama 2-3 hari.2 

Sekitar 10-15% dari pasien akan mengalami komplikasi, terutama pada yang sudah sakit selama lebih dari 2 minggu.1,7 Komplikasi yang sering dijumpai adalah reaktif hepatitis, perdarahan gastrointestinal, perforasi usus, ensefaopati tifosa, serta gangguan pada sistem tubuh lainnya mengingat penyebaran kuman adalah secara hematogen.7
Bila tidak terdapat komplikasi, gejala klinis akan mengalami perbaikan dalam waktu 2-4 minggu.2

DIAGNOSIS
Diagnosis dini demam tifoid dan pemberian terapi yang tepat bermanfaat untuk mendapatkan hasil yang cepat dan optimal sehingga dapat mencegah terjadinya komplikasi.2
Pengetahuan mengenai gambaran klinis penyakit sangat penting untuk membantu mendeteksi dini penyakit ini.8 Pada kasus-kasus tertentu, dibutuhkan pemeriksaan tambahan dari laboratorium untuk membantu menegakkan diagnosis.8
Gambaran darah tepi pada permulaan penyakit dapat berbeda dengan pemeriksaan pada keadaan penyakit yang lanjut. Pada permulaan penyakit, dapat dijumpai pergeseran hitung jenis sel darah putih ke kiri, sedangkan pada stadium lanjut terjadi pergeseran darah tepi ke kanan (limfositosis relatif ). Ciri lain yang sering ditemukan pada gambaran darah tepi adalah aneosinofilia (menghilangnya eoinofil).
Diagnosis pasti demam tifoid berdasarkan pemeriksaan laboratorium didasarkan pada 3 prinsip, yaitu:9
• Isolasi bakteri
• Deteksi antigen mikroba
• Titrasi antibodi terhadap organisme penyebab

Kultur darah merupakan gold standard metode diagnostik dan hasilnya positif pada 60-80% dari pasien, bila darah yang tersedia cukup (darah yang diperlukan 15 mL untuk pasien dewasa).9 Untuk daerah endemik dimana sering terjadi penggunaan antibiotik yang tinggi, sensitivitas kultur darah rendah (hanya 10-20% kuman saja yang terdeteksi).10
Peran pemeriksaan Widal (untuk mendeteksi antibodi terhadap antigen Salmonella typhi) masih kontroversial.9 Biasanya antibodi antigen O dijumpai pada hari 6-8 dan antibodi terhadap antigen H dijumpai pada hari 10-12 setelah sakit.9 Pada orang yang telah sembuh, antibodi O masih tetap dapat dijumpai setelah 4-6 bulan dan antibodi H setelah 10-12 bulan.8 Karena itu, Widal bukanlah pemeriksaan untuk menentukan kesembuhan penyakit.8 Diagnosis didasarkan atas kenaikan titer sebanyak 4 kali pada dua pengambilan berselang beberapa hari atau bila klinis disertai hasil pemeriksaan titer Widal di atas rata-rata titer orang sehat setempat.
Pemeriksaan Tubex dapat mendeteksi antibodi IgM. Hasil pemeriksaan yang positif menunjukkan adanya infeksi terhadap Salmonella.
Antigen yang dipakai pada pemeriksaan ini adalah O9 dan hanya dijumpai pada Salmonella serogroup D.9
Pemeriksaan lain adalah dengan Typhidot yang dapat mendeteksi IgM dan IgG. Terdeteksinya IgM menunjukkan fase akut demam tifoid, sedangkan terdeteksinya IgG dan IgM menunjukkan demam tifoid akut pada fase pertengahan.9 Antibodi IgG dapat menetap selama 2 tahun setelah infeksi, oleh karena itu, tidak dapat untuk membedakan antara kasus akut dan kasus dalam masa penyembuhan.9
Yang lebih baru lagi adalah Typhidot M yang hanya digunakan untuk mendeteksi IgM saja.9 Typhidot M memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi dibandingkan Typhidot.10
Pemeriksaan ini dapat menggantikan Widal, tetapi tetap harus disertai gambaran klinis sesuai yang telah dikemukakan sebelumnya.9

TERAPI
Terapi pada demam tifoid adalah untuk menncapai keadaan bebas demam dan gejala, mencegah komplikasi, dan menghindari kematian.1 Yang juga tidak alah penting adalah eradikasi total bakeri untuk mencegah kekambuhan dan keadaan carrier.1
Pemilihan antibiotik tergantung pada pola sensitivitas isolat Salmonella typhi setempat.1 Munculnya galur Salmonella typhi yang resisten terhadap banyak antibiotik (kelompok MDR) dapat mengurangi pilihan antibiotik yang akan diberikan. Terdapat 2 kategori resistensi antibiotik yaitu resisten terhadap antibiotik kelompok chloramphenicol, ampicillin, dan trimethoprimsulfamethoxazole (kelompok MDR) dan resisten terhadap antibiotik fluoroquinolone.11 Nalidixic acid resistant Salmonella typhi (NARST) merupakan petanda berkurangnya sensitivitas terhadap fluoroquinolone.11 Terapi antibiotik yang diberikan untuk demam tifoid tanpa komplikasi berdasarkan WHO tahun 2003 dapat dilihat pada tabel 1.11

Antibiotik golongan fluoroquinolone (ciprofloxacin, ofloxacin, dan pefloxacin) merupakan terapi yang efektif untuk demam tifoid yang disebabkan isolat tidak resisten terhadap fluoroquinolone dengan angka kesembuhan klinis sebesar 98%, waktu penurunan demam 4hari, dan angka kekambuhan dan fecal carrier
kurang dari 2%.1
Fluoroquinolone memiliki penetrasi ke jaringan yang sangat baik, dapat membunuh S. typhi intraseluler di dalam monosit/makrofag, serta mencapai kadar yang tinggi dalam kandung empedu dibandingkan antibiotik lain.11
Berbagai studi telah dilakukan untuk menilai efektivitas fluoroquinolone dan salah satu luoroquinolone yang saat ini telah diteliti dan memiliki efektivitas yang baik adalah levofloxacin. Studi komparatif, acak, dan tersamar tunggal telah dilakukan untuk levofloxacin terhadap obat standar ciprofloxacin untuk terapi demam tifoid tanpa komplikasi.12 Levofloxacin diberikan dengan dosis 500 mg, 1 kali sehari dan ciprofloxacin diberikan dengan dosis 500 mg, 2 kali sehari masing-masing selama 7 hari.
Kesimpulan dari studi ini adalah bahwa pada saat ini levofloxacin lebih bermanfaat dibandingkan ciprofloxacin dalam hal waktu penurunan demam, hasil mikrobiologi dan secara bermakna memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan ciprofloxacin.12
Selain itu, pernah juga dilakukan studi terbuka di lingkungan FKUI mengenai efikasi dan keamanan levofloxacin pada terapi demam tifoid tanpa komplikasi.13 Levofloxacin diberikan dengan dosis 500 mg, 1 kali sehari selama
7 hari. Efikasi klinis yang dijumpai pada studi ini adalah 100% dengan efek samping yang minimal. Dari studi ini juga terdapat tabel perbandingan rata-rata waktu penurunan demam di antara berbagai jenis fluoroquinolone yang beredar di Indonesia di mana penurunan demam pada levofloxacin paling cepat, yaitu 2,4 hari.13

Sebuah meta-analisis yang dipublikasikan pada tahun 2009 menyimpulkan bahwa pada demam enterik dewasa, fluoroquinolone lebih baik dibandingkan chloramphenicol untuk mencegah kekambuhan.14
Namun, fluoroquinolone tidak diberikan pada anak-anak karena dapat mengakibatkan gangguan pertumbuhan dan kerusakan sendi.1,2,11

Chloramphenicol sudah sejak lama digunakan dan menjadi terapi standar pada demam tifoid namun kekurangan dari chloramphenicol adalah angka kekambuhan yang tinggi (5-7%), angka terjadinya carrier juga tinggi, dan toksis
pada sumsum tulang.11,15
Azithromycin dan cefixime memiliki angka kesembuhan klinis lebih dari 90% dengan waktu penurunan demam 5-7 hari, durasi pemberiannya lama (14 hari) dan angka kekambuhan serta fecal carrier terjadi pada kurang dari 4%.1
Pasien dengan muntah yang menetap, diare berat, distensi abdomen, atau kesadaran menurun memerlukan rawat inap dan pasien dengan gejala klinis tersebut diterapi sebagai pasien demam tifoid yang berat.1 Terapi antibiotik yang diberikan pada demam tifoid berat menurut WHO tahun 2003 dapat dilihat
di tabel 2.11 Walaupun di tabel ini tertera cefotaxime untuk terapi demam tifoid tetapi sayangnya di Indonesia sampai saat ini tidak terdapat laporan keberhasilan terapi demam tifoid dengan cefotaxime.
Selain pemberian antibiotik, penderita perlu istirahat total serta terapi suportif. Yang diberikan antara lain cairan untuk mengkoreksi ketidakseimbangan cairan dan elektrolit dan antipiretik.1,2 Nutrisi yang adekuat melalui TPN dilanjutkan dengan diet makanan yang lembut dan mudah dicerna secepat keadaan mengizinkan.1,2

PENCEGAHAN
Strategi pencegahan yang dipakai adalah untuk selalu menyediakan makanan dan minuman yang tidak terkontaminasi, higiene perorangan terutama menyangkut kebersihan tangan dan lingkungan, sanitasi yang baik, dan tersedianya air bersih sehari-hari.1 Strategi pencegahan ini menjadi penting seiring dengan munculnya kasus resistensi.1
Selain strategi di atas, dikembangkan pula vaksinasi terutama untuk para pendatang dari negara maju ke daerah yang endemik demam tifoid.1 Vaksin-vaksin yang sudah ada yaitu:1,2

Vaksin Vi Polysaccharide
Vaksin ini diberikan pada anak dengan usia di atas 2 tahun dengan dinjeksikan
secara subkutan atau intra-muskuler. Vaksin ini efektif selama 3 tahun dan direkomendasikan untuk revaksinasi setiap 3 tahun. Vaksin ini memberikan efikasi perlindungan sebesar 70-80%.

Vaksin Ty21a
Vaksin oral ini tersedia dalam sediaan salut enterik dan cair yang diberikan pada anak usia 6 tahun ke atas. Vaksin diberikan 3 dosis yang masing-masing diselang 2 hari. Antibiotik dihindari 7 hari sebelum dan sesudah vaksinasi. Vaksin ini efektif selama 3 tahun dan memberikan efikasi perlindungan 67-82%.
Vaksin Vi-conjugate
Vaksin ini diberikan pada anak usia 2-5 tahun di Vietnam dan memberikan efikasi perlindungan 91,1% selama 27 bulan setelah vaksinasi. Efikasi vaksin ini menetap selama 46 bulan dengan efikasi perlindungan sebesar 89%.

RINGKASAN
• Demam tifoid masih menjadi masalah kesehatan yang penting di negara yang
sedang berkembang di Asia, termasuk Indonesia. Juga di Afrika Selatan dan Amerika Latin.
• Diagnosis demam tifoid ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan tambahan dari laboratorium.
• Terapi yang diberikan adalah istirahat, diet lunak, dan antimikroba. Pada saat ini, antimikroba dengan waktu penurunan demam cepat, pemberian praktis 1 kali sehari selama 7 hari, dan efek samping minimal adalah levofloxacin.
• Diagnosis demam tifoid yang ditegakkan secara dini dan disertai pemberian terapi yang tepat mencegah terjadinya komplikasi, kekambuhan, pembawa kuman (carrier), dan kemungkinan kematian.
• Strategi pencegahan diarahkan pada ketersediaan air bersih, menghindari
makanan yang terkontaminasi, higiene perorangan, sanitasi yang baik, dan pem
berian vaksin sesuai kebutuhan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Bhan MK, Bahl R, Bhatnagar S. Typhoid fever and paratyphoid fever. Lancet 2005; 366: 749-62.
2. Bhutta ZA. Typhoid fever: current concepts. Infect Dis Clin Pract 2006; 14: 266-72.
3. Parry CM. Epidemiological and clinical aspects of human typhoid fever [Internet]. 2005 [cited 2011 Mar 3]. Available from: www.cambridge.org
4. Pohan HT. Management of resistant Salmonella infection. Paper presented at: 12th Jakarta Antimicrobial Update; 2011 April 16-17; Jakarta, Indonesia.
5. Vollaard AM, Ali S, Van Asten HAGH, Widjaja S, Visser LG, Surjadi C, et. al. Risk factors for typhoid and paratyphoid fever in Jakarta, Indonesia. JAMA 2004; 291: 2607-15.
6. Ochiai RL, Acosta JC, Danovaro-Holliday MC, Baiqing D, Bhattacharya SK, Agtini M, et al. A study of typhoid fever in five Asian countries: disease burden and implications for controls. Bull
World Health Organ. 2008;86:260-8.
7. Typhoid fever. Surgery in Africa-Monthly Review [Internet]. 2006 Feb 11 [cited 2011 Mar 3 ]. Available from: http://www.ptolemy.ca/members/archives/2006/typhoid_fever.htm
8. Zulkarnain I. Diagnosis demam tifoid. In: Zulkarnain I, Editors. Buku panduan dan diskusi demam tifoid. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2000:
p.6-12.
9.
Mehta KK. Changing trends in typhoid fever. Medicine Update 2008; 18: 201-4.
10. Bhutta ZA. Current concepts in the diagnosis and treatment of typhoid fever. BMJ 2006; 333: 78-82.
11. Background document: the diagnosis, treatment, and prevention of typhoid fever [Internet]. 2003 [cited 2010 Nov 25]. Available from: www.who-int/vaccines-documents/
12. Nelwan RHH, Lie KC, Hadisaputro S, Suwandoyo E, Suharto, Nasronudin, et al. A single-blind randomized multicentre comparative study of efficacy and safety of levofloxacin vs ciprofloxa-
cin in the treatment of uncomplicated typhoid fever. Paper presented at: 55th Annual Meeting ASTMH; 2006 Nov; Atlanta, USA.
13. Nelwan RHH, Chen K, Nafrialdi, Paramita D. Open study on efficacy and safety of levofloxacin in treatment of uncomplicated typhoid fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006;
37(1): 126-30.
14. Thaver D, Zaidi AKM, Critchley J, Azmatullah A, Madni SA, Bhutta ZA. A comparison of fluoroquinolones versus other antibiotics for treating enteric fever: meta-analysis. BMJ 2009; 338:
1-11.
15. Kalra SP, Naithani N, Mehta SR, Swamy AJ. Current trends in the management of typhoid fever. MJAFI 2003; 59: 130-5.