Sarkoma Ewing

Pada tahun 1921, James Ewing menggambarkan suatu tumor tulang hemoragis-vaskuler yang tersusun dari sel bulat, kecil tanpa disertai pembentukan osteoid yang biasanya terjadi di bagian tengah tulang panjang atau tulang pipih. Tumor ini mulanya diperkirakan timbul dari sel endotelial, namun bukti yang diperoleh baru-baru ini menunjukan bahwa kemungkinan tumor ini berasal dari jaringan saraf primitif.(1)

Tumor ganas tulang yang tidak berasal dari system hematopoetik adalah osteosarkoma, kondrosarkoma, fibrosarkoma dan sarcoma Ewing. Sarkoma Ewing merupakan tumor ganas terbanyak kedua setelah osteosarkoma. Tumor ini tersusun atas sel bulat, lunak yang terjadi seringkali pada tiga dekade pertama dari kehidupan. Kebanyakan terletak pada tulang panjang, meskipun berbagai tulang lain dapat pula terlibat. Diagnosis dapat ditegakkan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, prosedur pemeriksaan penunjang baik invasif maupun non invasif.(2)
Sarkoma Ewing ini sangatlah ganas dengan rendahnya tingkat kesembuhan walaupun dengan pembedahan ablatif baik disertai radiasi ataupun tidak. Namun demikian terapi radiasi pada daerah primer dan daerah metastase yang dikombinasi dengan kemoterapi menggunakan doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine dan dactynomycin dilaporkan dapat meningkatkan kelangsungan hidup penderita sekalipun dengan metastase. Memang terapi multimodalitas diyakini akan meningkatkan proporsi long-term disease-free survival dari kurang 15 % menjadi lebih dari 50 % pada 2 – 3 dekade belakangan ini.(2)
2.1. Definisi
Sarkoma Ewing merupakan tumor maligna yang tersusun atas sel bulat, kecil yang paling banyak terjadi pada tiga dekade pertama kehidupan.(2) Sarkoma Ewing merupakan tumor ganas primer yang paling sering mengenai tulang panjang, kebanyakan pada diafisis. tulang yang paling sering terkena adalah pelvis dan tulang iga.(3)
Sarcoma Ewing adalah neoplasma ganas yang tumbuh cepat dan berasal dari sel-sel primitive sumsum tulang pada dewasa muda.(4)

2.2. Insidensi
Tumor ini paling sering terlihat pada anak-anak dalam usia belasan dan paling sering adalah tulang-tulang panjang.(5)
Pada anak-anak, sarcoma Ewing merupakan tumor tulang primer yang paling umum setelah osteosarkoma. Setiap tahun tidak kurang dari 0,2 kasus per 100.000 anak-anak di diagnosis sebagai sarcoma ewing, dan diperkirakan terdapat 160 kasus baru yang terjadi pada tahun 1993. Di seluruh dunia, insidensinya bervariasi dari daerah dengan insidensi tinggi, misalnya Amerika Serikat dan Eropa ke daerah dengan insidensi rendah, misalnya Afrika dan Cina. Sarkoma Ewing sering juga terjadi pada dekade kedua kehidupan. Jarang terjadi pada umur 5 tahun dan sesudah 30 tahun. Insidensinya sama antara pria dan wanita. Biasanya sarcoma Ewing tidak berhubungan dengan sindroma congenital, tetapi banyak berhubungan dengan anomaly skeletal, misalnya : enchondroma, aneurisma kista tulang dan anomali urogenital, misal : hipospadia.(1)
Ada beberapa faktor resiko yang mempengaruhi insidensi sarcoma Ewing, yaitu :
1). Faktor usia. Insidensi sarkoma Ewing meningkat dengan cepat dari mendekati 0 pada umur 5 tahun dan mencapai puncaknya pada umur 10 -18 tahun. Sesudah umur 20 tahun insidensinya menurun kembali dan mendekati 0 pada umur 30 tahun.
2). Faktor jenis kelamin. Resiko pria sedikit lebih tinggi dibandingkan wanita, tetapi setelah umur 13 tahun insidensinya antara pria dan wanita hampir sama.
3). Faktor ras. Penyakit ini jarang didapatkan pada orang kulit hitam.
4). Faktor genetik, yang dikenal meliputi :
a). Riwayat keluarga. Faktor resiko pada garis keturunan pertama tidak meningkat. Tidak ada sindroma familia yang berhubungan dengan sarcoma Ewing.
b). Anomali genetik, terdapatnya anomali pada kromosom 22, translokasi atau hilangnya kromosom ini terdeteksi pada 85 % penderita sarcoma Ewing.
c). Riwayat penyakit tulang, anomali congenital tertentu dari skeletal, yaitu aneurisma kista tulang dan enchondroma meningkatkan resiko sarcoma Ewing, juga anomali genitourinary seperti hipospadia dan duplikasinya juga berhubungan dengan sarcoma Ewing.(1)

2.3. Patofisiologi dan Histologi
A. Patofisiologi
Menurut Ackerman’s (11) : tipe dari system gradasi yang biasa dipergunakan tampaknya kurang begitu penting dari pada protocol peta regional dan evaluasi histologis. Dengan mikroskop cahaya, sarcoma Ewing tampak sebagai massa difuse dari sel tumor yang homogen. Seringkali terdapat populasi bifasik dengan sel yang besar, terang dan kecil, gelap. Tanda vaskularisasi dan nekrosis koagulasi yang luas merupakan gambaran yang khas. Tumor akan menginfiltrasi tulang dan membuat destruksi kecil. Tepi tumor biasanya infiltratif dengan pola fili dan prosesus seperti jari yang kompak disertai adanya sel basofil yang biasanya berhubungan erat dengan survival penderita yang buruk.(12)
Gambar 1 : Gambaran mikroskop elektron, sarcoma Ewing, sel tumor tidak berdiferensiasi dengan fokus kecil multiple dari glikogen sitoplasma, dihubungkan oleh 2 sel rudimenter.










Sumber : Ackerman’s, : 1989, Surgical Pathology, Eighth Edition.(13)

Menurut WHO (14) : sarcoma Ewing merupakan tumor maligna dengan gambaran histologis agak uniform terdiri atas sel kecil padat, kaya akan glikogen dengan nukleus bulat tanpa nukleoli yang prominen atau outline sitoplasma yang jelas. Jaringan tumor secara tipikal terbagi atas pita – pita ireguler atau lobulus oleh septum fibrosa, tapi tanpa hubungan interseluler serabut retikulin yang merupakan gambaran limfoma maligna. Mitosis jarang didapatkan, namun perdarahan dan area nekrosi sering terjadi.
Gambar 2 : sarcoma Ewing pada tulang femur bagian atas pada pria usia 5 tahun.














Sumber : WHO, 1993, Histological Typing of Bone Tumours.(14)

B. Histologi
Diagnosis adalah satu dari perkecualian neoplasma sel bulat kecil yang lain (small cell osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma dan limfoma) harus disingkirkan. Vaskularitas yang terhambat, nekrosis dan populasi bifasik dari sel besar dan sel kecil gelap sangat khas pada sarcoma Ewing ini.(1)

2.4. Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis sarkoma Ewing dapat berupama manifestasi local maupun sistemik. Manifestasi lokal meliputi : nyeri dan bengkak pada daerah femur atau pelvis, meskipun tulang lain dapat juga terlibat. Masa tulang dan jaringan lunak didaerah sekitar tumor sering dan bisa teraba fluktuasi dan terlihat eritema yang berasal dari perdarahan dalam tumor. Manifestasi sistemik biasanya meliputi : lesu, lemah serta berat badan menurun dan demam kadang terjadi serta dapat ditemukan adanya masa paru yang merupakan metastase. Durasi dari munculnya gejala bisa diukur dalam minggu atau bulan dan seringkali memanjang pada pasien yang mempunyai lesi primer pada aksis tulang.(1)
Tanda dan gejala yang khas adalah : nyeri,benjolan nyeri tekan,demam (38-40 oC), dan leukositosis (20.000 sampai 40.000 leukosit/mm3).(5)

2.5. Diagnosis
Riwayat panyakit dan pemeriksaan fisik lengkap harus dilakukan pada semua pasien yang dicurigai sebagai sarcoma Ewing. Perhatian khusus harus ditempatkan pada hal-hal berikut ini :(7) Keadaan umum dan status gizi penderita. Pemeriksaan Nodus limfatikus, meliputi : jumlah, konsistensi, nyeri tekan dan distribusinya baik pada daerah servikal, supraklavikula, axilla serta inguinal harus dicatat.Pada pemeriksaan dada, mungkin didapatkan bukti adanya efusi pleura dan metastase paru, misal penurunan atau hilangnya suara napas, adanya bising gesek pleura pada pemeriksaan paru-paru. Pemeriksaan perut, adanya hepato-splenomegali, asites dan semua massa abdomen harus digambarkan dengan jelas. Pemeriksaan daerah pelvis, bisa dilakukan palpasi untuk mengetahui adanya massa, atau daerah yang nyeri bila ditekan. Pemeriksaan ekstremitas, meliputi pemeriksaan skeletal termasuk test ruang gerak sangat diperlukan. Pemeriksaan system saraf menyeluruh harus dicatat dengan baik.
Diagnosis yang dipermasalahkan : klinisnya hal tersebut sangat penting secepatnya untuk mengeluarkan tulang yang terinfeksi. Pada biopsy tingkat esensialnya untuk mengenal keganasan sekitar sel tumor, kejelasan dari osteosarcoma. Sekitar sel tumor yang lain bias menyerupai Ewings yaitu sel reticulum sarcoma dan neuroblastoma metastatik.(6)

2.7. Pemeriksaan Penunjang
Test dan prosedur diagnostik berikut ini harus dilakukan pada semua pasien yang dicurigai sarcoma Ewing :
1). Pemeriksaan darah : a). Pemeriksaan darah rutin. b). Transaminase hati. c). Laktat dehidrogenase. Kenaikan kadar enzim ini berhubungan dengan adanya atau berkembangnya metastase.
2). Pemeriksaan radiologis : a). Foto rontgen. b). CT scan : Pada daerah yang dicurigai neoplasma (misal : pelvis, ekstremitas, kepala) dan penting untuk mencatat besar dan lokasi massa dan hubunganya dengan struktur sekitarnya dan adanya metastase pulmoner. Bila ada gejala neorologis, CT scan kepala juga sebaiknya dilakukan.
3). Pemeriksaan invasif : a). Biopsi dan aspirasi sumsum tulang. Aspirasi dan biopsi sample sumsum tulang pada jarak tertentu dari tumor dilakukan untuk menyingkirkan adanya metastase. b). Biopsi. Biopsi insisi atau dengan jarum pada massa tumor sangat penting untuk mendiagnosis Ewing’s Sarkoma. Jika terdapat komponen jaringan lunak, biopsi pada daerah ini biasanya lebih dimungkinkan.(3)

2.7. Radiologi Diagnostik
Gambaran radiologist sarcoma Ewing : tampak lesi destruktif yang bersifat infiltratif yang berawal di medulla ; pada foto terlihat sebagai daerah - daerah radiolusen. Tumor cepat merusak korteks dan tampak reaksi periosteal. Kadang – kadang reaksi periostealnya tampak sebagai garis – garis yang berlapis – lapis menyerupai kulit bawang dan dikenal sebagai onion peel appearance. Gambaran ini pernah dianggap patognomonis untuk tuimor ini, tetapi biasa dijumpai pada lesi tulang lain.(3)

Gambar 3 : Sarkoma Ewing pada bagian distal femur, yang menunjukan gambaran onion peel appearance.













Sumber : Dahlin, 1985 Ewing’s Tumor, Rontgen Signs in
Diagnostic Imaging, second edition.(3)




2.8. Stadium Tumor
Hingga sekarang ini belum didapatkan keseragaman dalam penerapan system staging untuk sarcoma Ewing. Sistem yang berdasar pada konsep TNM dianggap lebih sesuai untuk penyakit dari pada system yang berdasar pada perluasan penyakit sesudah prosedur pembedahan, oleh karena itu maka pendekatan kkontrol local pada tumor ini jarang dengan pembedahan. Pengalaman menunjukan bahwa besar lesi sarcoma Ewing mempunyai prognosis yang cukup penting. Delapan puluh tujuh persen pasien dengan tumor (T) pada tulang tetap hidup dalam lima tahun dibandingkan dengan 20 % pada pasien dengan komponen ekstraossea. Nodus limfatikus (N) jarang terlibat. Adanya penyakit metastase (M) akan menurunkan survival secara nyata. Keterlibatan tulang atau sumsum tulang lebih sering didapat dari pada hanya metastase tumor ke paru – paru.(1)
Sarkoma Ewing adalah suatu sel tumor bulat tak terdiferensiasi yang tidak memiliki pertanda morfologis. Sarkoma Ewing ini didiagnosis setelah mengeksklusi tumor sel bulat, kecil dan biru yang lain yang meliputi sarcoma tulang primer, sarcoma tulang primitive, rabdomiosarkoma, limfoma, neuroblastoma dan neuroepitelioma perifer.(1)
Lokasi tempat paling umum dari sarcoma Ewing adalah pelvis (21%), femur (21%), fibula (12%), tibia (11%), humerus (11%), costa (7%), vertebra (5%), scapula (4%), tulang kepala (3%) dan tempat lain (<2%).(10)

2.9. Penyebaran metastase
Cara penyebarannya dapat secara :
­ Langsung. Sarkoma Ewing dapat secara langsung menyebar ke struktur dan jaringan lunak sekitar.
­ Metastase limfatik. Kadang – kadang, sarcoma Ewing bisa metastase ke limfonodi regional.
­ Metastase hematogen. Sarkoma Ewing khas menyebar melalui saluran vaskuler pada tempat yang lebih luas pada 50 % pasien.
Atas dasar inilah maka sarkoma Ewing dapat disebut sebagai penyakit sistemik.(15)

Tempat penyebaran
Tempat yang umum terlibat dengan sarcoma Ewing meliputi paru – paru, tulang (termasuk sumsum tulang) dan system saraf pusat (1 – 5 %). Mulligan (16) : pernah melapokan adanya metastase sarcoma Ewing pada pankreas.

2.10. Penatalaksanaan
Semua pasien dengan sarcoma Ewing, meskipun sudah mengalami metastase harus diobati dengan sebaik – baiknya. Untuk kebehsilan pengobatan diperlukan kerja sama yang erat diantara ahli bedah, kemoterapist dan radiotherapist untuk memastikan pendekatan yang efektif guna mengendalikan lesi primer dan penyebaran tumor. Protokol pengobatan sarcoma Ewing sekarang ini sering kali dimulai dengan 3 hingga 5 siklus kemoterapi sebelum radiasi. Pemberian radioterapi awal dipertimbangkan pada pasien dengan kompresi vertebra dan obtruksi jalan napas yang disebabkan oleh tumor. Pemakaian doxorubicine (adriamycine) dan dactinomycine yang umumnya dipakai sebagai agen kemoterapi pada sarcoma Ewing, berinteraksi dengan radiasi, dan potensial menimbulkan toksisitas lokal dan memerlukan penghentian terapi, dengan konsekuensi negative untuk control lokal. Problem ini dapat dikurangi dengan melambatkan radiasi untuk beberapa hari sesudah pemberian obat dan direncanakan pengobatan radiasi secara hati – hati.(1)
Dengan terapi pembedahan saja, long-term survival rate pasien pada kebanyakan seri awal adalah kurang dari 10 %. Kegagalan umumnya disebabkan oleh adanya metastase jauh.(1)
A. Pada sarcoma Ewing primer.
Pembedahan dilakukan atas dasar :
(a). Indikasi.
Kemajuan terapi radiasi guna mengontrol sarcoma Ewing menurunkan peran terapi pembedahan dalam pengobatan sarcoma Ewing. Pada masa kini terapi reseksi bedah (biasanya dilakukan setelah kemoterapi adjuvant preoperatif) dianjurkan pada lesi pelvis dan tumor yang dapat menyebar ke jaringan tulang, misalnya : fibula, costa dan tulang tarsal. Selanjutnya amputasi diperlukan untuk fraktur patologis dan tumor infragenikulatum primer yang tidak dapat ditangani secara lokal dengan terapi radiasi.
(b). Pendekatan
Pendekatan bedah sangat bervariasi tergantung pada besar, lokasi dan penyebaran tumor.
(c). Prosedur
1). Biopsi
Teknik untuk menjalankan biopsi pada tumor tulang adalah identik dengan osteosarkoma.

2). Reseksi radikal
Jika terapi bedah diindikasikan, pengangkatan tumor dengan menyertai tepi jaringan normal harus dilakukan, kecuali jika terdapat defisit fungsional berlebihan. Sebagai contoh, amputasi primer dengan:
Terapi radasi adjuvant
a). Radioterapi preoperatif
Karena tingginya tingkat control local dengan radiasi (sendiri dan dengan kemoterapi), terapi ini tidak digunakan secara luas.
b). Terapi radiasi post operatif
Setelah reseksi bedah yang sesuai untuk Ewing’s sarcoma, penanganan dapat dilanjutkan dengan terapi radiasi, hanya jika tetap ada sisa mikroskopik yang besar dan bermakna.(2)
Penyebaran local dan metastase sarcoma Ewing. Terapi radiasi sering digunakan untuk pengobatan metastase, khususnya setelah kemoterapi sistemik. Radiasi paru bilateral profilaksis telah dicoba, tetapi kurang berhasil bila dibandingkan dengan kemoterapi sistemik dalam mencegah metastase pulmoner tumor.(18)
Morbiditas dan mortalitas
Komplikasi setelah terapi radiasi umumnya terjadi dan bervariasi dengan letak tumor primer. Jika dosis tidak lebih dari 5000 cGy, komplikasi defisit fungsional berat dan malignansi sekunder yang terjadi kurang dari 18 % pasien.(9)
Banyak jenis sitostatika yang amat efektif untuk sarcoma Ewing misalnya : vincristine, adriamycine, cyclophosphamide, isofosfamide, etoposid dan actinomycine D. Sebelum digunakannya kemoterapi adjuvant, long-term survival pasien sarcoma Ewing tidaklah banyak. Pada seri penelitian pre-kemoterapi, dari 374 pasien yang diterapi bedah dan radisi, hanya 36 (9,6 %) yang survive untuk waktu lima tahun.(1)
Sarkoma Ewing primer
Sekarang ini, kemoterapi diberikan 3 – 5 siklus sebelum pengobatan radiasi dan pembedahan pada tumor primer. Ini memberikan respon penilaian yang akurat pada kemoterapi.(2)
B. Kemoterapi adjuvant
Kemoterapi adjuvant terdiri dari :
1). Kemoterapi preoperatif
Kemoterapi inisial (3 – 5 siklus) sekarang merupakan standart pada pasien dengan indikasi pembedahan.
2). Kemoterapi postoperatif
Kemoterapi tambahan dapat dikombinasikan dengan terapi radiasi jika reseksi komplit tidak bisa dilakukan.(1)
Penyebaran lokal dan metastase sarkoma Ewing. Dengan agen tunggal, sejumlah agen kemoterapi berikut ini efektif untuk sarkoma Ewing dan menghasilkan tingkat respon yang menyeluruh: Cyclophosamide (50%), doxorubicine (40%), dan actinomycin-D, car Mustine, etoposide, Fluorouracil dan ifosfamide.(19)
Dipikirkan juga kemungkinan adanya immunoterapi pada sarkoma Ewing. Pemikiran ini didasarkan pada adanya laporan metastase sarkoma Ewing yang menghilang pada pasien yang kebetulan mengalami infeksi pada daerah metastase tadi. Diduga hal ini terjadi karena aktivitas anti tumor pada pasien sehubungan dengan infeksi bakterial.
Resiko rekurensi
Meskipun kebanyakan manisfestasi rekurensi adalah diantara 2-3 tahun, pasien bisa berlanjut relaps selama 15 tahun setelah pengobatan.(2)
Tiga tahun survival
Survival keseluruhan pada semua pasien tergantung pada ada tidaknya metastase dan tempat tumor primernya.(2)
Tempat Tumor
Keseluruhan, lebih dari dari 60% pasien bertahan untuk 3 tahun. Tumor yang terletak di tengkorak dan vertebra, terdapat lebih dari 95%, tibia dan fibula , 60-70%. Pasien berprognosis buruk apabila mempunyai tumor pada bagian atas dan posterior kosta serta daerah sekitarnya. Ukuran tumor, ada tidaknya efusi pleura, tipe pembedahan dan respon kemoterapi bukan merupakan faktor prognostik yang bermakna. Kebanyakn kasus yang terlokalisir dapat dikontrol dengan terapi kombinasi, tetapi kasus tumor pada daerah kosta ini tetap buruk .(9) Femur dan humerus, 50 %. Sarkoma Ewing pada femur mempunyai prognosis buruk, karena radiasi saja untuk terapi lokal menimbulkan komplikasi dan kekambukan lokal yang tinggi. Strategi pengobatan lokal sarkoma Ewing meliputi pembedahan dan radio terapi adjuvant.(21) Tumor yang terletak di pelvis, jumlahnya kurang dari 40 %. Namuan demikian pernah dilaporkan oleh Yang dan Eilber,(22) : Bahwa pembedahan, kemoterapi dan radioterapi sangatlah berguna untuk pasien dengan sarkoma Ewing pelvis selama tumor tersebut terbatas pada pelvis saja.
Tumor metastase
Keseluruhan kelangsungan hidup penderita tumor yang metastase kurang dari 40 %.(1)
2.11. Faktor prognostik buruk
Pada tidak adanya metastase di lain tempat gambaran patologis berikut ini biasanya akan mempunyai prognosis buruk :
1). Tumor yang terletak pada bagian proksimal dari tulang.
2). Tumor besar (> 8 cm) dan terletek pada ekstrimitas. Ini mengurangi survival bebas penyakit 5 tahun dari 72 % menjadi 22 % dan menaikkan rekurensi lokal dari 10 % menjadi 30 %. Lesi pelvis yang lebih besar dari pada 5 cm akan menurunkan tingkat kontrol lokal dari 92 % menjadi 83 %.
3). Ekstensi ekstraosea menurunkan survival dari 87 % menjadi 20 %.
4). Serum laktat dehidrogenase yang miningkat.
5). Tumor yang responnya buruk terhadap kemoterapi inisial.(2)
Prognosis pasien yang hanya mendapatkan radioterapi lebih buruk dari pada menjalani pembedahan dengan/tanpa radioterapi. Sedangkan adanya fraktur patologis tidak mempengaruhi prognosis sarkoma Ewing.(19)
Panduan umum
Pasien dengan sarkoma Ewing seharusnya diikuti setiap 3 bulan selama 3 tahun, kemudian setiap 6 bulan selama 2 tahun berikutnya, kemudian setiap tahun diperiksa adanya kemungkinan rekurensi.(1)
Panduan khusus yang bisa dipakai adalah evaluasi rutin(8) :
Setiap kunjungan klinik dilakukan pemeriksaan sebagai berikut :
1). Riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik. Riwayat penyakit harus diperoleh. Pemeriksaan fisik menyeluruh haruslah dilakukan selama kunjungan pasien.
2). Pemeriksaan darah :
a). Pemeriksaan darah rutin.
b). Transminase serum hepar.
c). Alkali fosfatase.
d). Laktat dehidrogenase.
3). Foto rontgen.
BAB III
KESIMPULAN

Sarkoma Ewing merupakan tumor ganas tulang primer yang paling banyak kedua pada anak – anak dan dewasa muda. Pengobatan secara multidisipliner telah dibuat lebih dari 25 tahun belakangan ini. Kemopterapi agresif telah meningkatkan 5-years survival rates dari 10 % menjadi 70 %.
Peran pembedahan dan radioterapi guna kontrol lokal tumor juga makin bertambah penting. Sebenarnyalah walaupun sarkoma Ewing merupakan suatu bentuk penyakit kanker yang amat agresif tetapi masih dapat disembuhkan (curable) apabila diagnosis ditegakkan pada stadium awal dan ditangani dengan benar.




















DAFTAR PUSTAKA


1.DeVita, VT., Hellman S. Rosenberg, Rosenberg, SA. 1995.Cancer Principles and Practice of Oncology 3rd Ed, JB Lippincont Company, Philadelphia pp. 325-35.

2.Huvos AG, 1996, Bone Tumors, Diagnosis, Treatment and Prognosis, WB. Saunders Company, Philadelphia pp. 124 – 36.

3.Ekayuda, L, 1992, Tumor Tulang dan Lesi yang menyerupai Tumor Tulang, dalam : Sjahriar Rasad (ed), Radiologi Diagnostic, sub bagian radiodiagnostik. Bagian radiologi FK Universitas Indonesia RSCM Jakarta hal. 231 – 42.

4.R. Sjamsuhidayat, Wim De Jong, 1997, Tumor Ewing, dalam : Buku Ajar Ilmu Bedah, Cetakan Pertama, EGC, Jakarta, hal. 1270-1271.

5.Anderson. S, Mc Carty Wilson, L., 1995, Tumor Sistem Muskoluskeletal, dalam : Patofisiologi (Proses-proses Penyakit), Edisi keempat, EGC, Jakarta, hal. 1214.

6.Apley Graham A., Solomon L., Mankin H.J., 1993, Ewing’s Sarcoma, dalam Apley’s System of Ortopaedics and fractures, seven edition, Butterworth Heinemann, British, London, pp. 182.

7.McIntosh, JK, and Cameron, RB., 1996, dalam Caneron RB., Practical Oncology, Prentice-Hall International Inc., Los Angeles pp. 32 – 41.

8.Dahlin, 1985, Ewing’s Tumor (Endothelioma), Rontgen Signs in Diagnostic Imaging, Isadore Meschan : 306 – 309.

9.Schlott, T., 1997, Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for detecting Ewing’s Sarcoma in Archival Fine Needle Aspiration Biopsies, Acta – Cytol. : 41 (3) : 795 – 801.

10.Ozaki, T., Lindner, N, Hoffman, C., 1995, Ewing’s sarcoma of the ribs. A report from the cooperative Ewing’s sarcoma study, Eur-J-Cancer, Dec ; 31A (13-14) : 2284-8.

11.Ackerman’s. M., 1997, Tumor necrosis and prognosis in Erwing’s sarcoma Acm Orthop Scand-Suppl : 273:130-2

12.Krane, SM., AND Schiller. AL., 1996, Hyperostosis, neoplasme, and orther disorder of bone, Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 Ed., McGraw-Hill, Inc., New York, pp. 1962-4.

13.Ackerman’s, 1989, Surgical Pathologty, Eight Edition, WB Saunders Company, Philadelphia, pp. 1962-4.

14.WHO, 1993, Histological Typing of Bone Tumours, second Edition, pp 22-23.

15.Christie, DR, 1997, Diagnosis Difficulties in Extraosseus Ewing’s sarcfoma : a proposal for diagnostic criteria, Austrlia-Radiol. ; 41 (1) 22-8.

16.Mulligan, ME, 1997, Pancreatic metastasis from Ewing’s sarcoma, Clin. Imaging, : 21 (1) : 23-6.

17.Lanzkowsky, P., 1989,Manual of Pediatric Hematology and Oncolog, Churchill Livingstone, New York, pp. 13-37.

18.Bonek, TW; Marcus, RB; Mendelhall, NP; Scarborough, MT, Graham-Pole, J; 1996, Local control and functional after twice-daily radioteraphy for Ewing’s sarcomaof the extremities, Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1996 Jul 1; 35(4)687-92.

19.Ozaki, T., 1997, Ewing’s sarcoma of femur, Acta-Orthop-Scand: 68(1)20-4.

20.Mori, Y., 1997, Dissappearance of Ewing’s sarcoma following bacterial infection : a case report, Anticancer-Res,: 17(2B)1391-7.

21.Terek, RM., Brien, EW., Marcove, RC., 1996, Treatment of Femoral Ewing’s Sarcoma, Cancer, Jul 1 : 78(1); 70-8.

22.Yang, RS., JJ., and Eilber, PR.,1995, Surgical indication for Ewing’s Sarcoma of the pelvis, Cancer, Oct 15 : 76 (8) ; 1388-97.