SINDROM NEUROLEPTIK MALIGNA

Sindrom Neuroleptik Maligna (SNM) adalah suatu sindrom yang terjadi akibat komplikasi serius dari penggunaan obat anti psikotik1. Karekteristik dari SNM adalah hipertermi, rigiditas, disregulasi otonom1 dan perubahan kesadaran2 Morbiditas dan mortalitas pada SNM sering akibat sekunder dari komplikasi kardio pulmo dan ginjal2 .

Frekuensi SNM secara internasional bersamaan dengan penggunaan antipsikotik, khususnya neuroleptik. Di Cina pada suatu RCT didapatkan insidensi SNM mencapai 0,12 % pada pasien dengan terapi neuroleptik. Suatu penelitian retrospektif di India menunjukkan insidensi 0,14%1. Sedangkan di Amerika SNM dilaporkan terdapat pada 0,2% - 1,9% pasien3.
Meskipun neuroleptik (haloperidol, fluphenazin) lebih sering menyebabkan SNM, semua obat anti psikotik, tipikal maupun atipikal dapat menyebabkan sindrom ini. Obat-obatan tersebut adalah prochlorperazine (Compazine), promethazine (Phenergan), clozapine (Clozaril), and risperidone (Risperdal). Selain itu obat-obat non neuroleptik yang dapat memblok dopamin dapat menyebabkan SNM juga, obat-obat tersebut adalah metoclopramide (Reglan), amoxapine (Ascendin), and lithium4.
Deteksi awal dan penegakan diagnosis yang cepat pada SNM penting karena komplikasi dari keadaan ini adalah kematian5. Kematian yang disebabkan oleh SNM mencapai 21%3.
A. Definisi
DSM IV mendefiniskan sebagai gangguan rigiditas otot berat, peningkatan temperatur dan gejala lainnya yang terkait (misalnya diaphoresis, disfagia, inkontinensia, perubahan tingkat kesadaran dari konfusi sampai dengan koma, mutisme, tekanan darah meningkat atau tidak stabil, peningkatan kreatin phosphokinase (CPK) yang berkaitan dengan pengunaan pengobatan neureptik6.
Obat neuroleptik dan obat lainnya yang berpengaruh pada dopamin biasanya dipakai untuk terapi kondisi psikiatri dan non psikiatri seperti skizoprenia, gangguan afek mayor (gangguan depresi, bipolar), delirium, gangguan tingkah laku karena dimensia, nausea, disfungsi usus dan penyakit parkinson7.
Sindrom ini mengakibatkan disfungsi sistem syaraf otonom. Sistem syaraf otonom adalah sistem syaraf yang bertanggung jawab untuk aktivitas tubuh yang tidak dikendalikan secara sadar, seperti denyut jantung, tekanan darah, pencernaan, berkeringat, suhu tubuh dan kesadaran juga terpengaruh8.


B. Etiologi
1.Semua kelas anti psikotik berhubungan dengan SNM termasuk neuroleptik potensi rendah, neuroleptik potensi tinggi dan antipsikotik atipikal. SNM sering pada pasien dengan pengobatan haloperidol dan chlorpromazine1.
2.Penggunaan dosis tinggi antipsikotik (terutama neuroleptic potensi tinggi), antipsikosik aksi cepat dengan dosis dinaikan dan penggunaan antipsikotik injeksi long acting1.
3.Faktor lain berhubungan dengan farmakoterapi. Penggunaan neuroleptic yang tidak konsisten dan penggunaaan obat psikotropik lainnya, terutama lithium, dan juga terapi kejang listrik1.

C. Faktor Resiko
1.Faktor lingkungan dan psikologi yang menjadi predisposisi terhadap SNM adalah kondisi panas dan lembab, agitasi, dehidrasi, kelelahan dan malnutrisi1.
2.Faktor genetik. Terdapat laporan kasus yang mempublikasikan bahwa SNM dapat terjadi pada kembar identik1.
3.Pasien dengan riwayat episode NMS sebelumnya berisiko untuk rekuren. Resiko rekurensi tersebut berhubungan dengan jarak waktu antara episode SNM dan penggunaan antipsikotik. Apabila pasien diberikan anti psikotik dalam 2 minggu episode SNM, 63 % akan rekurensi. Jika lebih dari 2 minggu, persentasenya hanya 30%1.
4.Sindrom otak organik, gangguan mental non skizoprenia, penggunaan lithium, riwayat ECT, penggunaan neuroleptik tidak teratur1 .
5.Penggunaan neuroleptik potensi tinggi, neuroleptik dosis tinggi, dosis neuroleptik di naikan dengan cepat, penggunaan neuroleptik injeksi1

D. Patofisiologi
Sesuai dengan istilahnya, SNM berkaitan dengan pemberian pengobatan neuroleptik. Mekanisme pastinya belum diketahui, tetapi terdapat hipotesis yang menyatakan bahwa defisiensi dopamin atau blokade dopamin yang menyebabkan SNM. Pengurangan aktivitas dopamin di area otak (hipothamalmus, sistem nigrostartial, traktus kortikolimbik) dapat menerangkan terjadinya gejala klinis SNM3.
Pengurangan dopamin di hipothalamus dapat menyebabkan terjadinya peningkatan set point sehingga terjadi demam dan juga dapat menyebabkan ketidak stabilan otonom1. Di sistem nigrostratial dapat menyebabkan rigiditas, di sistem traktus kortiko limbik dapat menyebabkan perubahan kesadaran3 perubahan status mental disebabkan karena blokade reseptor dopamin di sistem nigrostartial dan mesokortikal9.



E. Gambaran Klinis
Sindrom neuroleptik maligna merupakan reaksi idiosinkratik yang tidak tergantung pada kadar awali obat dalam darah. Sindrom tersebut dapat terjadi pada dosis tunggal neuroleptik (phenotiazine, thioxanthene, atau neuroleptikal atipikal), biasanya berkembang dalam 4 minggu pertama setelah dimulainya pengobatan dengan neuroleptik. SNM sebagian besar berkembang dalam 24-72 jam setelah pemberian obat neuroleptik atau perubahan dosis (biasanya karena peningkatan)7. Sindroma neuroleptik maligna dapat menunjukkan gambaran klinis yang luas dari ringan sampai dengan berat9. Gejala disregulasi otonom mencakup demam, diaphoresis, tachipnea, takikardi dan tekanan darah meningkat atau labil..
Gejala ekstrapiramidal meliputi rigiditas, disfagia, tremor pada waktu tidur, distonia dan diskinesia. Tremor dan aktivitas motorik berlebihan dapat mencerminkan agitasi psikomotorik1.
Konfusi, koma, mutisme, inkotinensia dan delirium mencerminkan terjadinya perubahan tingkat kesadaran1.

F. Pemeriksaan Laboratorium
Rigiditas dan hipertermi pada SNM disebabkan karena kerusakan otot dan nekrosis. Kerusakan otot dan nekrosis ini dapat menyebabkan:
1.Peningkatan kadar Creatin Kinase (CK) darah mencapai 2000 – 15.000 U/ L Pengingkatan kadar CK ini tingkat sensitifitasnya tinggi untuk SNM3.
2.Peningkatan Aminotransferases (aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT]), and lactate dehydrogenase (LDH )1
3.Pemeriksaan laboratorium lain terdapat leukositosis (15. 000 – 30.000 x 103/ mm3), trombositosis dan dehidrasi. Protein serebrospinal dapat meningkat. Konsentrasi serum besi dapat menurun1.

G. Diagnosis
Konsensus untuk diagnosis sindrom neuroleptik maligna tidak ada. Salah satu kriteria berasal dari DSM IV-TR. Kriteria tersebut mencakup hiperpireksia dan rigiditas otot, dengan satu atau lebih tanda-tanda penting seperti ketidak stabilan otonom, perubahan sensorik, peningkatan kadar CK dan myoglobinuria10.
Berdasarkan gejala klinis tersebut, SNM seharusnya menjadi diagnosis banding pada pasien demam dengan pengobatan neuroleptik. Sebelum diagnosis SNM ditegakkan, semua kemungkinan penyebab kenaikan suhu harus disingkirkan, dan demam harus disertai dengan gejala klinis lain seperti rigiditas otot, perubahan status mental dan ketidak stabilan otonom10 .




Kriteria diagnosis menurut DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders).
Memenuhi kriteria A dua-duanya dan kriteria B minimal 2
Kriteria A
1.Rigiditas otot
2.Demam

Kriteria B
1.Diaphoresis
2.Disfagia
3.Tremor
4.Inkontinensia
5.Perubahan kesadaran
6.Mutisme
7.Takikardi
8.Tekanan darah meningkat atau labil
9.Leukositosis
10.Hasil laboratorium menunjukkan cedera otot


Kriteria C
Tidak ada penyebab lain (Misal: encephalitis virus)

Kriteria D
Tidak ada gangguan mental
Diagnosis banding dari SNM sangat luas. Hal terpenting sumber infeksi dari demam harus di singkirkan. Pungsi lumbal harus dipertimbangkan untuk membedakan SNM dengan encephalitis virus atau encephalomyelitis post infeksi10.
SNM harus dibedakan dari sindrom yang disebabkan oleh pengobatan lain seperti sindrom serotonin dan hipertermi maligna10.
H. Diagnosis Banding
1.Heat stroke
Pada heat stroke kulit menjadi kering dan lembek akibat hipertermi dan hipotensi.
2.Letal kataton
Letal kataton terjadi pada orang skizoprenia atau episode manik. Neuroleptik dapat memperbaiki atau memperburuk gejalanya. Membedakan SNM dan letal kataton sulit, meskipun riwayat pasien menyatakan episode kataton pada saat pasien tidak meminum neuroleptik. Letal kataton cenderung eksitasi dan agitasi pada prodormal sedangkan SNM dimulai dengan rigiditas1
3.Sindrom serotonin
Sindrom serotonin sangat mirip SNM. Untuk membedakannya dengan menggali riwayat pengobatan dengan perhatian pada perubahan dosis dan tidak adanya rigiditas berat.


I. Penatalaksanaan
1. Terapi suportif
Penatalaksaan yang paling penting adalah menghentikan semua anti psikotik dan terapi suportif. Pada sebagian besar kasus, gejala akan mereda dalam 1-2 minggu. SNM yang dipercepat dengan depot injeksi anti psikotik long action dapat bertahan selama sebulan1
Terapi suportif bertujuan untuk mencegah komplikasi lebih lanjut dan memelihara fungsi organ yaitu:
Manajemen jalan nafas: intubasi, oksigenasi adekuat, oxymetri1.
Manajemen sirkulasi: monitoring jantung, resulsitasi cairan, hemodinamik1.
Untuk mengendalikan temperatur dapat dengan antipiretik1
Skrening infeksi dengan cara melakukan CT scan kepala, thorak, analisis cairan serebrospinal, kultur urin dan darah9.
2. Terapi farmakologik
Terapi farmakologik masih dalam perdebatan. Agonis dopamin seperti bromocriptin dan amantadin diperkirakan berguna untuk mengobati SNM berdasarkan hipotesis defisiensi dopamin. Dantrolene dipakai untuk mengurangi rigiditas otot, metabolisme dan peningkatan panas. Beberapa ahli melaporkan bahwa agonis dopamin, clantralene maupun kombinasi keduanya dapat mengurangi mortalitas atau memperpendek durasi sakit. Peneliti lain melaporkan tidak ada manfaat dan setelah diamati ternyata meningkatkan komplikasi dan pemanjangan gejala karena pemakaian obat-obat tersebut3.
Terapi tunggal dengan benzodiazepin dilaporkan berhasil dalam beberapa kasus. Penelitian Francis et all menyatakan benzodiazepin efektif dalam penanganan SNM dengan mengurangi durasi menjadi 2 – 3 hari3

J. Komplikasi
Komplikasi dari sindroma neuroleptik maligna banyak. Komplikasi yang paling umum adalah rhabdomiolisis sebagai akibat dari rigiditas otot terus menuerus dan akhirnya terjadi kerusakan otot9.
Komplikasi lainnya gagal ginjal, pneumonia aspirasi, emboli pulmo, edema pulmo, sindrom distress respirasi, sepsis, diseminated intravascular coagulation, seizure, infark miocardial9.
Menghindari antipsikotik dapat menyebabkan komplikasi karena psikotik yang tidak terkontrol. Sebagian besar pasien dengan pengobatan anti psikotik karena menderita gangguan psikiatri berat atau persiten, kemungkinan relaps tinggi jika anti pskotik di hentikan1




K. Prognosis
1.Mortalitas sekitar 10-20%, sebagian besar pada pasien dengan nekrosis berat otot yang menjadi rhabdomyuolisis1.
2.Pasien dengan riwayat SNM dapat terjadi rekurensi. Resiko terjadi rekurensi berhubungan dengan jeda waktu antara SNM dan dimulainya kembali pengobatan antipsikotik1.

L. Pencegahan
Pencegahan merupakan bagian penting dalam memanage kondisi heterogen ini. Dosis terendah neuroleptik dianjukan, dengan memonitor onset efek samping ekstra piramida Deteksi awal dan memberikan terapi untuk mengeliminasi efek samping ekstra piramidal, terutama rigiditas otot dapat mencegah perkembangan lebih lanjut SNM dan komplikasinya6.
DAFTAR PUSTAKA

1.Sholevar, DP., 2002, Neuroleptic Malignanat Syndrome, http://www.emedicine.com
2.Khan,
3.Khaldarov, V, 2000, Benzodiazepines for Treatment of Neuroleptic Malignant Syndrome, Hospital Physician.
4.Benzer, Theodore, 2005, Neuroleptic Malignanat Syndrome, http://www.emedicine.com
5.Ong
6.Kaplan
7.Hal, RCW., Chopman, M., 2006, Neuroleptic Malignant Syndrome in the Elderly: Diagnostic Criteria, Incidence, Risk Factors, Pathophysiology, and Treatment, Clinical geriatry Vol 14 No. 5, John Hopskins Medicine.
8.Answer.com
9.Bottoni, T., 2002, Neuroleptic Malignant Syndrome: A Brief Review, http:://www.turner-white.com
10.Nicholson, D., Chiu., W., 2004, Neuroleptic malignant syndromem, Geriatrics August 2004 Volume 59, Number 8